水凝胶在骨科中的应用

  水凝胶为具有亲水性集中物链的3D搜集组织,且含水量为90%~99%,有助于有用的氧气与物质交流。正在过去几十年中,水凝胶因具有生物相容性高、免疫原性低和理化性子可医治等特性而正在生物医学规模中获得了空前绝后的发扬。水凝胶的众聚体编制可为细胞的移植和分解、内源性再生、生物修复、伤口愈合及药物连接通报供给优异的基质,而其三维搜集编制则可模仿原始细胞外基质的微组织,为细胞存活供给活体生态条款。

  骨缺损为骨科临床常睹病,目前众接纳自体或异体骨移植的伎俩疗养。移植疗养可形成供区部位毁伤且供体难以获取,故其操纵受到局限。为治理上述题目,以水凝胶为支架资料的骨构制工程应运而生。水凝胶是一类特有的支架资料,具有由交联的高分子链构成的三维亲水搜集组织,正在摄取相当于自己体积几倍数目的水后仍可依旧不剖析。所以,水凝胶能够模仿自然的构制境况,为缺损部位供给组织接济,使骨缺损通过内正在愈合机制修复。据报道,可打针原位成型水凝胶已普通用于骨科临床。与必要外科植入的预制支架区别,水凝胶能够打针到缺损处,原位成胶有助于抗拒任何几何变形,且侵入性较低。Yoon等制备了基于可睹光固化乙二醇壳聚糖的可打针水凝胶编制,该水凝胶正在贯串骨形式发作卵白(BMP)-2和(或)转化滋长因子(TGF)-β1后,可正在30d内连接开释滋长因子;体外里筹议均显示,该水凝胶可鼓励碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原和骨钙素等合联mRNA的外达,并可增补胫骨缺损部位的骨量和骨矿物质密度,提示其正在骨缺损疗养方面具有操纵代价。其它,温度呼应性水凝胶正在体内的操纵也有特有的上风。Liao等将双相磷酸钙陶瓷微粒行动矿化骨基质嵌入含有透后质酸-g-壳聚糖-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)(HA-CPN)的温度敏锐性水凝胶基质中,并用富含血小板的血浆对其实行深化,该复合物可捕捉兔脂肪开头的干细胞,并具骨诱导才略,可提拔细胞增殖速度和碱性磷酸酶活性,鼓励钙浸积和细胞外基质矿化,并上调成骨标记基因外达,将该修筑体植入兔颅骨缺损处后缺损部位有新骨酿成,外明该温度敏锐性复合水凝胶可鼓励兔脂肪开头干细胞的骨天生,希望操纵于骨构制工程。

  感受可影响骨折愈合经过,而由水凝胶集中物和矿化组分合成的抗菌骨移植物具有易于获取、本钱低及理化性子可医治等特性,成为骨替换物的优选。Xu等用贻贝激起的聚众巴胺(PDA)正在聚乙烯(PE)水凝胶上原位合成银纳米粒子(AgNP)并对其予以矿化,察觉AgNP/PDA水凝胶具有抗菌和鼓励移植物矿化的双重功用,可鼓励骨骼天生,并具有上调骨涎卵白、碱性磷酸酶、骨钙卵白及Runt合联转录因子2等成骨标记物外达的才略;体内尝试也外明,该水凝胶可有用修复上颌骨缺损,并可明显压迫金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的滋长,正在修复伴有感受的骨缺损情形中可加疾愈合过程。

  Zhu等合成了可负载血管内皮滋长因子的温度敏锐性纳米因子,经集中酶链式反响(PCR)尝试外明,该粒子可鼓励Ⅰ型胶原、Runt合联转录因子和骨钙素等成骨标记物的外达,也可鼓励血小板-内皮细胞黏附分子(CD31)、血管性血友病因子(vWF)和激酶插入域受体(KDR)等血管天生标记物的外达。上述结果提示,用该粒子制备的水凝胶复合物可通过上述形式鼓励人骨髓间充质干细胞(BMSC)的成骨分解和血管天生,有助于进步工程化骨构制的质地。水凝胶资料正在骨构制工程操纵中具有特有的上风,而众种制备技能及资料的开采则为完成区别的骨缺损修复方向供给了更众的采用。

  春秋增补、外伤和合节退行性转变均可成为软骨毁伤的危陡峭素。软骨因为缺乏血管、神经、淋巴搜集和原始细胞等,很难完成自我修复,一朝毁伤,一般必要通过外科办法实行更换。软骨构制工程主意正在于制备有功用且无瘢痕的构制。水凝胶行动合用于构制工程的支架资料之一,已被普通筹议。鉴于软骨强度的额外性,软骨构制工程所需的水凝胶资料不单要具有生物相容性,并且要兼具必然的板滞功能。开采具备上述特性的水凝胶资料已成为筹议热门。Han等安排了聚众巴胺/硫酸软骨素/聚丙烯酰胺水凝胶,并外明其具有优异的构制黏附性和坚忍的板滞功能。与古代的硫酸软骨素水凝胶比拟,该水凝胶可以鼓励软骨的酿成和分解,可为软骨细胞滋长和软骨再生创设无滋长因子的仿生微境况,并可知足软骨修复的板滞恳求。Deng等通过双物理交联政策开采了新型κ-角叉菜胶/聚丙烯酰胺双搜集水凝胶,该水凝胶显示出优异的断裂拉伸应力[(1320±46)kPa]和韧性[断裂能:(6900±280)kJ/m3],并具有优异的干细胞相容性,合用于软骨构制工程。

  可打针水凝胶可用于微创修复办法,于是更具可操作性。Qi等将丝胶卵白转化为功用性丝胶卵白甲基丙烯酰,后者包载软骨细胞后,可正在UV光照耀下通过光交联酿成原位水凝胶,正在向体内注入该水凝胶8周后,有用的人制软骨即可酿成,其细胞外基质组分蕴蓄堆积量增补,且软骨症结基因外达上调,正在分子水准上雷同于自然软骨。除软骨细胞,人BMSC也可行动软骨构制工程紧急的种子细胞。Li等安排了一种通过N-羟基琥珀酰亚胺-胺偶联发作拼装的修筑体,该修筑体可以包载人BMSC并保存其生机和功用,正在被植入体内后可鼓励软骨酿成标记物外达上融合Ⅱ型胶原含量增补,有利于酿成成熟的透后软骨组织。除细胞外,滋长因子也可被包裹进入水凝胶,从而完成个别开释。Jooybar等将血小板裂解物掺入载有细胞的可打针透后质酸/酪胺水凝胶中,个中血小板可行动自体且低价的滋长因子开头,而该水凝胶可正在包载人BMSC后被注入体内,结果显示Ⅱ型胶原卵白和卵白众糖逐步浸积,细胞外基质浸积与凝胶降解同时实行,坚忍的致密基质最终酿成,提示可打针的刺激呼应性水凝胶具有行动软骨再生支架的宏大潜力。

  因为软骨-骨组织的额外性,酿成具有自立有序发育的软骨-骨的众层组织仍是一项杂乱挑衅。Stüdle等安排了一种双层水凝胶,一层为以TGF-β3或BMP-2功用化并通过酶促集中包载人BMSC的聚乙二醇水凝胶层,另一层为含有人鼻软骨细胞(NC)的水凝胶层,将2层水凝胶组团结异位植入裸鼠,察觉人BMSC负载层可反复实行软骨内骨化并爆发类骨构制,而NC负载层则可酿成外型安闲的软骨构制。Kang等为获取更好的骨-软骨构制,安排了一种3层支架,以用于接济骨酿成的富含磷酸钙的水凝胶行动矿化底层,以具有各向异性众孔组织的冷冻水凝胶行动中央层,以用于接济软骨构制酿成的水凝胶行动顶层,底层依旧无细胞,顶部2层则正在植入前包载细胞,体内植入的包载细胞的3层支架正在骨外观酿成了富含润滑素的软骨组织。上述结果提示,将包载外源性细胞的软骨构制工程与支架驱动的原位骨构制工程相贯串,是修筑骨-软骨构制雷同物的有用途径。

  新型3D打印技能正在软骨构制工程中的操纵也是目前筹议的热门。Xia等用明胶和透后质酸制备水凝胶,并用3D打印技能切确把持外部3D样式和内部孔组织,将甲基丙烯酸酐和光激励剂引入水凝胶编制中可使上述资料正在3D打印光阴发作光固化,进一步对上述资料予以冻干则可巩固其板滞功能并伸长其降解时刻;山羊体外里尝试均外明,该支架贯串软骨细胞可使具有规范缝隙组织和软骨特异性细胞外基质的成熟软骨得胜再生。这种簇新的3D支架具有令人顺心的外形、孔组织、板滞强度和降解速度,且其软骨再生的免疫原性较弱。除干细胞移植外,基于干细胞归巢的水凝胶技能也是一种有前景的软骨修复伎俩,能够治理技能杂乱性和安定性等题目。Lu等将无细胞软骨基质与功用化的自拼装肽组合,使其具有骨髓归巢的功用,修筑复合水凝胶支架,将该支架植入兔膝合节的全层软骨缺损处,7d后体内基于CD29+/CD90+双阳性细胞的间充质干细胞(MSC)召募增补,且聚会卵白聚糖、Sox9和Ⅱ型胶原等软骨合联标记物的外达上调,3、6个月后软骨样构制全体遮盖合节软骨缺损,外观腻滑,与四周原生软骨相通。Sun等用去细胞软骨基质衍生的支架与功用化自拼装肽纳米纤维水凝胶修复兔软骨缺损,1周后复合支架组不单完成缺陷部位内源性MSC的召募及浸润细胞向软骨细胞谱系的分解,并且完成透后样软骨的优异修复和软骨下骨的得胜重筑,而对比组众为纤维构制修复。上述筹议为无细胞移植的体内软骨修复供给了一种有前景的伎俩。

  Aisenbrey等将人MSC封装正在含有硫酸软骨素的光敏锐性聚乙二醇水凝胶中,正在动态压缩载荷或自正在肿胀条款下培育3周,并用定量PCR和免疫组化伎俩对其实行判决,结果显示动态负载的硫酸软骨素可通过压迫Smad1/5/8和上调p38支解原激活卵白激酶(MAPK)爆发接济MSC软骨酿成和减轻纤维化的物理、化学信号。

  皮肤行动遮盖于人体外观的器官,很容易受到各式外界毁伤。大面积皮肤缺损因为供区皮肤难以获取、克复期较长及手术自身会带来毁伤,修复较为疾苦。行动新型的伤口和创面敷料,水凝胶具有较高的保水才略和很好的生物相容性,可鼓励细胞迁徙和再上皮化,已获取普通合心。无数伤口敷料既不行完成皮肤的无瘢痕再生,也不行完成毛囊和皮脂腺等隶属物的全体克复。

  Qi等开采可光交联的丝胶卵白水凝胶(SMH)并将SMH行动新型伤口敷料植入小鼠全层皮肤缺损模子以修复缺损,结果显示其不单能够完成皮肤的无瘢痕愈合,并且有利于毛囊和皮脂腺等皮肤隶属物的功用性再生。其它,为治理合节处的皮肤创面愈合,安排具有符合板滞功能的伤口敷料有紧急的实质道理。Qu等安排了一种可自我修复的众功用可打针胶束/水凝胶复合资料,察觉其具有与人体皮肤相当的模量及优异的伸缩性、压缩性和黏合性,且自愈才略、止血功能和生物相容性均优异,为合节处皮肤创面的愈合供给了优异的采用。具有优异板滞功能并可自我修复的水凝胶行动皮肤创面愈合的敷料资料操纵前景空阔。

  除能够行动伤口敷料外,水凝胶资料还具有鼓励止血、加快构制再生并刺激成纤维细胞合成胶原的性格,正在皮肤构制工程中普通用作皮肤替换资料。Lei等安排了一种新型生物相容性温度敏锐性水凝胶,可带领BMSC;体内植入尝试外明,该复合体可清楚鼓励创面愈合,不单可加快上皮细胞增殖和再上皮化,删除伤口和伤口四周构制的炎症反响,并且可以鼓励胶原浸积、TGF-β1和碱性成纤维细胞滋长因子(bFGF)的渗透和构制重塑,为皮肤构制工程供给了一种有前景的操纵政策。其它,慢性难愈合糖尿病创面疗养和全体皮肤再生是临床上宏大的挑衅,从众功用水凝胶中把持开释生物活性因子是修复慢性创面有出息的政策。Wang等开采了一种可打针的F127/氧化透后质酸/聚ε-L-赖氨酸(FHE)水凝胶,该水凝胶具有自我修复才略并含有抗菌众肽,正在贯串脂肪开头的间充质干细胞外泌体(AMSCs-exo)后,具有可打针的利益,可正在pH刺激下开释外泌体,并具有有用的抗菌活性,可以加快皮肤愈合经过;体内尝试外明,与寡少外泌体或FHE水凝胶比拟,贯串了外泌体的FHE水凝胶显示出更好的愈合效率,可明显巩固糖尿病患者全层皮肤创面的愈合效力,增补创面闭合率并鼓励血管的疾捷天生、再上皮化和胶原浸积,且正在经贯串了外泌体的FHE水凝胶管束的创面中也可涌现皮肤隶属物和较少的瘢痕构制,标明其具有完成皮肤全体再生的才略。该筹议为制备可把持外泌体开释的众功用水凝胶供给了新途径。

  XiLoh等安排了一种纳米纤维素/丙烯酸水凝胶,正在分子水准上筹议水凝胶影响人真皮成纤维细胞(HDFS)的行径,结果察觉该水凝胶可影响白细胞介素(IL)-6、IL-10、基质金属卵白酶(MMP)-2、构制卵白酶K(CTSK)、成纤维细胞滋长因子(FGF)-7、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、TGF-β1、环氧酶(COX)-2和凝血因子Ⅲ(F3)等9个伤口愈合因子的外达,具有支柱HDFS活性和形式、局限细胞迁徙、鼓励细胞疾捷迁移和加快伤口愈合的才略。水凝胶的理化性子和生物性子特有,可行动有用的皮肤再生资料之一。其它,正在水凝胶中插足功用性生物分子或生物资料的安排也是一种很有出息的伎俩。

  跟着资料科学的发扬,多量众功用资料应运而生,并操纵于生物医学规模的各个方面。正在近年各式生物资料的筹议中,水凝胶因为具有本钱低、功用众、可再生、可降解及生物相容性优异等利益而备受注视。水凝胶正在骨科规模中的操纵要紧聚焦于构制工程、创面愈合以及药物通报等筹议,部门筹议结果已操纵于临床。跟着生物资料和生物反响器的发扬以及学者们对构制修复的细胞信号机制的领悟进一步长远,水凝胶将能够更切确地模仿自然细胞外基质,正在骨及软构制修复中施展更大的功用。

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